Cómo se Desarrolla el Cáncer (Carcinogénesis)

En condiciones normales, las células siguen un programa estricto de crecimiento, división y muerte llamado ciclo celular. Este proceso está regulado por múltiples sistemas de control que aseguran que las células se dividan solo cuando es necesario y mueran cuando están dañadas o envejecidas. La carcinogénesis comienza cuando estos sistemas de control fallan debido a mutaciones en genes críticos.

La transformación maligna requiere que las células adquieran capacidades específicas: auto-suficiencia en señales de crecimiento, insensibilidad a señales anti-crecimiento, evasión de la muerte celular programada (apoptosis), potencial replicativo ilimitado, sostenimiento de angiogénesis (formación de vasos sanguíneos), e invasión y metástasis. Estas capacidades se conocen como los 'sellos distintivos del cáncer'.

La carcinogénesis sigue típicamente un modelo de múltiples pasos donde se acumulan mutaciones progresivamente. Una sola mutación raramente es suficiente para causar cáncer; generalmente se requieren 3-7 mutaciones en genes críticos. Este proceso explica por qué el cáncer es más común con la edad: más tiempo permite la acumulación de más mutaciones.

Las mutaciones pueden ser puntuales (cambio de una sola letra del código genético), deleciones o inserciones (pérdida o ganancia de segmentos de ADN), o aberraciones cromosómicas mayores. No todas las mutaciones contribuyen al cáncer; solo aquellas que afectan genes importantes para el control celular (oncogenes y genes supresores de tumores) impulsan la carcinogénesis. El resto son 'mutaciones pasajeras' que ocurren por casualidad.

Los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes normales (proto-oncogenes) que promueven el crecimiento celular. Cuando están alterados, actúan de manera dominante para promover la carcinogénesis. Ejemplos importantes incluyen MYC (regula proliferación), RAS (señalización de crecimiento), y HER2 (receptor de factores de crecimiento). En cáncer de mama, la amplificación de HER2 ocurre en ~20% de casos y determina elegibilidad para terapias dirigidas.

Los genes supresores de tumores normalmente frenan el crecimiento celular y promueven la muerte de células dañadas. Su pérdida de función contribuye al cáncer. El ejemplo más famoso es TP53, llamado 'guardián del genoma', que está mutado en >50% de todos los cánceres. RB (retinoblastoma) controla la progresión del ciclo celular, y BRCA1/BRCA2 están involucrados en reparación de ADN y son importantes en cáncer de mama y ovario hereditarios.

Las células cancerosas desarrollan inestabilidad genómica, una tendencia incrementada a adquirir nuevas mutaciones. Esto puede resultar de defectos en sistemas de reparación de ADN, que normalmente corrigen errores durante la replicación o daño por agentes externos. Los genes de reparación de ADN actúan como 'sistemas de mantenimiento' celular.

Existen varios tipos de inestabilidad: inestabilidad cromosómica (aberraciones en número o estructura de cromosomas), inestabilidad de microsatélites (errores en secuencias repetitivas cortas), e inestabilidad de poli(A) (errores en secuencias de adeninas). Cada tipo se asocia con diferentes síndromes de cáncer hereditario y tiene implicaciones terapéuticas específicas. Por ejemplo, tumores con inestabilidad de microsatélites responden bien a inmunoterapia.

Los carcinógenos son agentes que aumentan el riesgo de cáncer al causar mutaciones o promover el crecimiento de células pre-cancerosas. Los carcinógenos químicos incluyen componentes del humo de tabaco (más de 70 sustancias carcinógenas), asbesto, aflatoxinas (producidas por hongos en alimentos mal almacenados), y ciertos medicamentos. En México, la exposición ocupacional a químicos en industrias mineras y manufactureras representa un riesgo importante.

Los carcinógenos físicos incluyen radiación ionizante (rayos X, radón, radiación solar ultravioleta) y radiación no ionizante (UV-A y UV-B). La exposición solar excesiva es particularmente relevante en México debido a la ubicación geográfica. Los carcinógenos pueden actuar como iniciadores (causan mutaciones iniciales) o promotores (estimulan el crecimiento de células ya mutadas).

Varios microorganismos pueden contribuir a la carcinogénesis. Los virus oncogénicos incluyen virus del papiloma humano (VPH, causa cáncer cervical), virus de hepatitis B y C (cáncer hepático), virus de Epstein-Barr (ciertos linfomas), y virus linfotrópico humano tipo 1 (leucemia). En México, el VPH es responsable de la mayoría de los casos de cáncer cervicouterino.

Las bacterias también pueden contribuir: Helicobacter pylori aumenta el riesgo de cáncer gástrico y está presente en ~60% de la población mexicana. Algunos parásitos como Schistosoma haematobium (cáncer de vejiga) y Clonorchis sinensis (cáncer de vías biliares) son relevantes en ciertas regiones geográficas. La inflamación crónica causada por infecciones persistentes crea un ambiente que favorece la acumulación de mutaciones.